结直肠癌是第三大癌症死亡原因，也是第四大最常见的癌症。结直肠癌极易发生肝转移，肠癌转移的患者5年存活率小于10%，因此，肝转移是结直肠癌致死的主要原因。然而，肝转移肿瘤对大多数化疗药物发生抗性，目前临床上仍然缺乏靶向结肠癌肝转移的靶点和药物。

　　2021年8月10日，中科院生物物理研究所卜鹏程课题组和杜克大学Xiling Shen课题组在《Advanced Science》杂志合作发表了题为"Chromatin Remodeling of Colorectal Cancer Liver Metastasis is Mediated by an HGF-PU.1-DPP4 Axis"的文章，首次报道了HGF-PU.1-DPP4轴促进结直肠癌肝转移的分子机制，并分别探讨了靶向HGF、PU.1及DPP4抑制结直肠癌肝转移的治疗策略。

　　研究人员利用经常使用的结直肠癌细胞系HT29及三种结直肠癌的PDX（Patient-Derived Xenograft）细胞通过盲肠原位荷瘤小鼠模型，获得原位肠癌和肝转移肠癌。随后，对原位和肝转移肠癌细胞进行了RNA-seq、ATAC-seq和ChIP-seq的多组学整合分析。结果发现，与原位癌相比，肝转移肠癌中一系列的基因发生了表达变化，其中DPP4明显上调表达且其H3K27ac, H3K4me1, H3K4me3和H3K9ac水平明显升高。研究人员在肿瘤细胞中敲除DPP4并进行小鼠原位荷瘤实验，发现敲除DPP4能够明显抑制肠癌的转移并延长荷瘤小鼠的生存期。然后，研究人员进一步利用CRISPR/dCas9^KRAB和CRSPR/dCas9^HDAC系统改变DPP4的表观遗传修饰状态，确认DPP4的表观遗传修饰调控了结直肠癌的肝转移。进一步的机制研究表明，肝脏微环境中的HGF能够促进肿瘤细胞中PU.1的磷酸化进而重塑DPP4增强子和启动子区域的表观修饰，上调DPP4的表达，抑制了肿瘤杀伤性的中性粒细胞的浸润，最终促进结直肠癌的肝转移瘤的形成。

　　在此基础上，研究人员还利用大量临床样本验证了HGF、PU.1及DPP4与结直肠癌肝转移及肿瘤患者预后差的相关性；并进一步探索了分别以HGF及DPP4为靶点抑制结直肠癌肝转移的治疗策略，结果表明靶向HGF和DPP4的抑制剂能够显著地抑制肠癌的转移，延长荷瘤小鼠的生存期。因此，研究为结直肠癌肝转移的治疗提供了新的潜在靶点，有望作为现有化疗手段的补充。

　　该研究工作由中国科生物物理研究所和杜克大学合作完成，中国科生物物理研究所卜鹏程研究员和杜克大学沈西苓为本文的共同通讯作者。该研究工作还得到了国家自然科学基金、中国科战略先导计划、中国科技部以及美国NIH的资助。

示意图：HGF- PU.1-DPP4轴促进结直肠癌肝转移

　　文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004673

（供稿：卜鹏程研究组）